АСОЦІАЦІЇ ВПЛИВУ ЛЕВОТИРОКСИНУ НА ПЕРЕБІГ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ З ПОЛІМОРФІЗМАМИ ГЕНІВ СИСТЕМИ B-АДРЕНОРЕЦЕПЦІЇ
DOI:
https://doi.org/10.32782/umv-2024.2.15Ключові слова:
серцева недостатність, ген, поліморфізм, β-адренорецептор, левотироксин, перебіг захворюванняАнотація
Мета: вивчити асоціації впливу левотироксину на перебіг серцевої недостатності з поліморфізмами генів системи β-адренорецепції.Об’єкт і методи дослідження. Включено 218 хворих із СН на фоні післяінфарктного кардіосклерозу.Виконувалося генотипування за 4 поліморфізмами (Gly389Arg гена β1-адренорецепторів (β1-АР), Ser49Gly гена β1-АР, Gln27Glu гена β2-АР та Ser275 гена β3-субодиниці G-протеїна (GN β3)) за допомогою полімеразно-ланцюгової реакції. 109 пацієнтів (28,61%) за показами (клінічний гіпотиреоз на фоні АІТ) на момент включення до дослідження приймали левотироксин в індивідуально дібраних дозах не менше року з досягненням еутиреоїдного стану.Результати дослідження. Застосування ЛТ зменшує ризик повторної госпіталізації (далі – ПГ) хворих СН (ВШ = 0,490 (0,281-0,857), р = 0,018). Виявлено тенденційне зниження ризику досягнення комбінованої кінцевої точки (на 27,9%, р = 0,074). Аналіз не виявив вірогідних асоціацій впливу застосування ЛТ на частоту ПГ з поліморфізмами генів системи β-адренорецепції. Поділ пацієнтів на групи за дозою ЛТ (згідно до ROC-аналізу) дав змогу виявити, що застосування препарату в дозі > 0,53 мкг/кг у гомозиготних носіїв С алелля поліморфізму Gln27Glu (c.79C>G) гена β2-АР веде до зниження ризику ПГ протягом двох років (ВШ = 0,09 (0,02-0,48)). У підгрупі хворих з гетерозиготним (C / G) генотипом виявлено підвищення ризику несприятливого перебігу СН (збільшення частоти ПГ, ВШ = 3,82 (1,29-11,31), р = 0,0087) за відсутності застосування ЛТ. Не виявлено вірогідних залежностей ефекту ЛТ на плин СН з іншими поліморфізмами генів системи β-адренорецепції.Висновки. Вроджені генетичні відмінності в шляхах β-адренорецепції можуть впливати на ефекти левотироксину. Так, застосування цього препарату в дозі > 0,53 мкг/кг у гомозиготних носіїв С алелю поліморфізму Gln27Glu (c.79C>G) гена β2-адренорецепторів веде до зниження ризику повторної госпіталізації у зв’язку з декомпенсацією серцевої недостатності протягом двох років.
Посилання
1. Іванів Ю., Оришин Н. (2025) Клінічна ехокардіографія. 2-ге видання. Київ : Четверта хвиля, 328 с.
2. Aquilante C.L., Yarandi N.H., Cavallari L.H, et al. (2008) β-Adrenergic receptor gene polymorphisms and hemodynamic response to dobutamine during dobutamine stress echocardiography. The Pharmaco-genomics J., 8:408-15. DOI:10.1038/sj.tpj.6500490
3. Bahouth S.W. (1991) Thyroid hormones transcriptionally regulate the beta 1-adrenergic receptor gene in cultured ventricular myocytes. J Biol Chem., 266:15863-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1651924/
4. Bahouth S.W., Cui X., Beauchamp M.J., et al. (1997) Thyroid hormone induces beta1-adrenergic receptor gene transcription through a direct repeat separated by five nucleotides. J Mol Cell Cardiol., 29:3223-37. DOI: 10.1006/jmcc.1997.0549
5. Bilezekian J.P., Loeb J.N. (1983) The influence of hyperthyroidism and hypothyroidism on the a- and b-adrenergic receptor system and adrenergic responsiveness. Endocr Rev., 4:378-88. DOI: 10.1210/edrv-4-4-378
6. Carvalho-Bianco K., Reed Larsen. (2004) Thyroid Hormone and Adrenergic Signaling. Arq Bras Endocrinol Metab., 48(1):171-5. doi: 10.1590/s0004-27302004000100019. Epub 2004 Jun 1.
7. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R., et al. (2009) Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid., 19:1167-214. DOI: 10.1089/thy.2009.0110
8. Covolo L., Gelatti U., Metra M., et al. (2004) Role of beta1- and beta2-adrenoceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study. Eur Heart J., 25:1534-41. DOI: 10.1016/ j.ehj.2004. 06.015
9. Dayem Ullah AZ, Lemoine NR, Chelala C. (2012) SNPnexus: a web server for functional annotation of novel and publicly knowngenetic variants (2012 update). Nucleic Acids Res., 40(Web Server issue):65-70. DOI: 10.1093/nar/gks364
10. Dillmann W.H. (2002) Cellular action of thyroid hormone on the heart. Thyroid, 12:447-52. DOI: 10.1089/ 105072502760143809
11. Dillmann Wolfgang H. (2009) Mechanism of Action of Thyroid Hormone on the Cardiac Vascular System. Thyroid and Heart Failure. Springer-Verlag: Italia: 45-54. DOI: 10.2174/1875692110806030160
12. Hesse С., Eisenach J.H. (2008) Genetic variation in the β2-adrenergic receptor: impact on intermediate cardiovascular phenotypes. Curr Pharmacogenomics Person Med., 6(3):160-70. DOI: 10.2174/1875692110806030160
13. Heubach J.F., Trebess I., Wettwer E., et al. (1999) L-type calcium current and contractility in ventricular myocytes from mice overexpressing the cardiac beta 2-adrenoceptor. Cardiovasc Res., 42:173-82. DOI: 10.1016/ s0008-6363(98)00262-4
14. Hoit B.D., Khoury S.F., Shao Y., et al. (1997) Effects of thyroid hormone on cardiac beta-adrenergic responsiveness in conscious baboons. Circulation., 96:592-8. DOI: 10.1161/01.cir.96.2.592
15. Knobel M. (2016) Etiopathology, clinical features, and treatment of diffuse and mul-tinodular nontoxic goiters. J Endocrinol Invest., 39:357-73. DOI: 10.1007/ s40618-015-0391-7
16. Levin M., Marullo S., Muntaner O., et al. (2002) The myocardium pro-tective Gly 49 variant of the beta1 adrenergic receptor exhibits of constitutive activity and increased desensitization and down regulation. J Biol Chemistry., 277:30429-35. DOI: 10.1074/jbc.M200681200
17. Matkovich S.J., Van Booven D.J., Hindes A., et al. (2010) Cardiac signaling genes exhibit unexpected sequence diversity in sporadic cardiomyopathy, revealing HSPB7 polymorphisms associated with disease. J Clin Invest., 20:280-9. DOI: 10.1172/jci39085
18. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M. et al. (2021). 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, 42(36): 3599-3726. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368
19. Naga Prasad SV, Nienaber J, Rockman HA. (2001) Beta-adrenergic axis and heart disease. Trends Genet, 17:44-9. DOI: 10.1016/s0168-9525(01)02487-8
20. Novotny J., Bourova L., Malkova O., et al. (1999) G-proteins, beta-adrenoreceptors and beta-adrenergic responsiveness in immature and adult rat ventricular myocardium: influence of neonatal hypo- and hyperthy- roidism. J Mol Cell Cardiol., 31:761-72. DOI: 10.1006/jmcc.1998.0913
21. Pingitore A., Galli E., Barison A., et al. (2008). Acute effects of triiodothyronine (T3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab, 93:1351-8. DOI: 10.1210/jc.2007-2210. Epub 2008 Jan 2.
22. Pracyk J.B., Slotkin T.A. (1991) Thyroid hormone differentially regulates development of beta-adrenergic receptors, adenylate cyclase and ornithine decarboxylase in rat heart and kidney. J Dev Physiol., 16:251-61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1667405/
23. Sheppard R., Hsich E., Damp J., et al. (2016) Investigators GNB3 C825T Polymorphism and Myocardial Recovery in Peripartum Cardiomyopathy. Results of the Multicenter Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy Study. Circulation: Heart Failure., 9. DOI: 10.1161/ CIRCHEARTFAILURE. 115.002683
24. Silva J.E. (2000) Catecholamines and the sympathoadrenal system in thyrotoxicosis. In: Werner & Ingbar’s The thyroid. A fundamental and clinical text. Braverman LE, Utiger RD, editors. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins; 2000. p. 642-51. https://doi.org/10.1590/S0004-27302004000100019
25. Sole X., Guino E., Valls J., et al. (2006). SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioin-formatics, 22:1928-9. DOI: 10.1093/bioinformatics/btl268
26. Xiao R.P. (2001) Beta-adrenergic signaling in the heart: dual coupling of the beta2-adrenergic receptor to G(s) and G(i) proteins. Sci STKE. RE15. DOI: 10.1126/stke.2001.104.re15
27. Xu Z, Taylor JA. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies. Nucleic Acids Res. 2009;37(Web Server issue):600-5. DOI: 10.1093/nar/gkp290
28. Zhu W.Z., Zheng M., Koch W.J., et al. (2001) Dual modulation of cell survival and cell death by beta(2)- adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA, 98:1607-12. DOI: 10.1073/pnas.98.4.1607
29. Zolk O., Kilter H., Flesch M., et al. (1998). Functional coupling of overexpressed beta 1-adrenoceptors in the myocardium of transgenic mice. Biochem Biophys Res Commun., 248:801-5. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9030
